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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

百年茂腔推陈出新与时偕行******

　　茂腔是广泛流传于山东青岛、潍坊、日照等地的地方戏曲剧种，在200多年传承衍化中，形成了“四大京、八大记”等传统代表剧目，在城乡拥有广泛的群众基础。近几年，随着生产发展和生活变迁，一批茂腔新作不断涌现，拓展了剧种选题领域，展现了新时代新风貌。同时，如何处理好舞台表演与展现现代生活的关系、处理好本剧种特色与其他表演形式之间的关系，成为茂腔新剧目创作尤其是现实题材创作所面临的一道思考题。

　　《山东地方戏曲剧种史料汇编》概述茂腔时提出：“丰富、质朴、精湛的艺术特色，是茂腔深受人民喜爱的重要原因。”作为起源于民间的剧种形态，茂腔与广大群众的生产生活有着密不可分的联系，无论其语言艺术、声腔音乐还是表演风格都有浓郁的生活气息，它还被称为“胶东之花”，在许多剧目中包蕴着胶东一带独特的地域文化与风土人情。像传统茂腔《梁山伯与祝英台·下山》中所唱：“走一洼，又一洼，洼洼长得好庄稼，长得高的是胡秫，长得矮的是芝麻，不高不矮是棉花，棉花地里带西瓜……”语言不仅富有生活气息，还展现了北方农村生动的生活景象，与其他剧种同名剧目在风格上具有一定差异。

　　时代在变，审美、观念等也会随之发生变化，茂腔进入城市剧场后无疑需要吸收崭新创作元素与舞台手段，但如何从容展现全新的时代和人物形象，又不丢失剧种自身魅力？首先，要从传统基因中发掘鲜活元素，正确处理好“新”与“旧”的关系。

　　比如，新编茂腔《秧歌乡的故事》围绕“老冯头”、李香兰等三对老人的“黄昏恋”及养老问题这一主线，贯穿胶东国际机场建设、旧房拆迁等事件，既保留了茂腔质朴通俗的风格样貌，又融入胶州大秧歌这一本土艺术符号，将两种艺术形态巧妙融合，就很好地实现了立足传统、开掘出新。值得一提的是，秧歌表演在剧中不仅作为老年人情感的媒介、剧情发展的线索、地域形象的表征，其载歌载舞的特色还与戏曲舞台的“歌舞演故事”高度契合，从而成为舞台叙事的重要组成部分。秧歌既扭出了欢声笑语，营造了情境、烘托了氛围，还作为贯穿全剧的一条副线，与主线交织丰富了全剧的歌化、舞化叙事，呈现出茂腔表演艺术新亮点。正因为抓住了创作规律、找准了切入点，该剧在大量吸收民间音乐、舞蹈元素的同时，展现出熟悉的陌生感、浓烈的地域感和鲜明的时代感，获得了广大受众的高度认可。

　　其次，戏曲作为场上艺术，无论传统戏还是现代戏，最终都要落在演人物、演故事上，但其方式又区别于案头文学、影视艺术及话剧、歌剧等，在总体呈现上讲求程式性、虚拟性、综合性。因此，其新剧目创作还应在表演的程式化与生活化之间找准尺度。

　　像茂腔等一些地方戏剧种本身起源于乡土，且传统戏中展现婚姻生活、家长里短的剧目占较大比重，它们不像京、昆等大剧种那样有严谨的规矩范式，反而在表现日常生活、传递人物情感方面有相对丰富的表达空间。但这并不意味着要舍弃程式，而是要通过程式动作与生活动作的圆融，更好地实现舞台空间的虚实相生之美。仍以《秧歌乡的故事》为例，在“老冯头”过生日一场戏中，他的儿女送上了二胡、鸟笼子等生日礼物，却各有各的盘算，尤其是儿媳妇巧真怕拆迁补偿款被打折扣，极力反对“老冯头”和李香兰的恋情，导致一场家庭聚会不欢而散。舞台上以几组可移动的桌子代表酒店包间，空间布局十分简约，众人向“老冯头”献上礼物的动作也被处理得自然流畅，结合了台步、云手等程式表演，既有舞台美感，又有生活气息。这些新场景的展现都是对生活动作加以提炼而完成的，亦达到了戏曲舞台动静相宜的效果。

　　另外，新剧目尤其是现实题材剧目，因为记录历史进程、讲述时代故事，所展现的内容都是当下的、新鲜的，观众也就不可能像欣赏传统老戏那样对剧情滚瓜烂熟，只管“闭着眼睛听戏”。比如，茂腔现代戏《党费》展现了女共产党员黄新带领战友与敌人斗智斗勇、最终英勇献身的故事；《失却的银婚》揭示了一位曾受百姓爱戴的干部在利益诱惑下跌入贪腐深渊、受到党纪国法严惩的历程……这些新剧目取材的角度较之传统戏更宏大、更丰富，在二度呈现中更需及时扩容舞台理念、技巧及手段。

　　从此种意义来说，新剧目创作还需要创作者从本剧种规律出发，走进人物内心世界、体验其所经历的喜怒哀乐，灵活调用语言、唱腔、身段、步法等为剧情服务、为塑造人物服务，同时，广泛向其他剧种及表演样式学习，吸收并内化为对本剧种、本剧目有帮助的新方法、新手段，才能更好地呈现“源于生活、高于生活”的艺术真实。（孙丛丛）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）