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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

灵渠，究竟是一条怎样的渠******

灵渠，究竟是一条怎样的渠

——来自“中国秦汉史研究会第十六届国际学术研讨会”的报道

光明日报记者 计亚男

　　开凿于秦始皇时期的广西灵渠，与四川都江堰、陕西郑国渠并称为先秦三大水利工程，素有“世界奇观”之美誉，一直受到中外历史学者的关注。著名历史学家、北京大学历史学系教授翦伯赞在1963年游览灵渠时，题诗赞道：“灵渠胜似银河水，流入人间灌稻粱。”

　　不久前，“中国秦汉史研究会第十六届国际学术研讨会”在桂林市召开，开幕式的六个主题报告中，就有两位学者谈到他们对灵渠的最新研究成果。

　　灵渠究竟是一条怎样的河渠？为何历久弥新，至今仍是学者们津津乐道的话题？

　　一条贯通湘漓的天道

　　“凿开山岭引湘波，上去昭回不较多。无限鹊临桥畔立，适来天道过天河。”这是唐代诗人胡曾写下的诗句，他把贯通湘江和漓江的灵渠比喻为“天道”，如同跨越天河的鹊桥一般壮观奇丽。

　　距离桂林东北方向50多公里的兴安县，地处自古就被视为楚越要津的湘桂走廊，有两条著名的河流发源于此。一条是湖湘儿女的母亲河湘江，另一条是旖旎风光甲天下的漓江。湘江是长江的支流，向北流去；而漓江是珠江的支流，向南流去。

　　灵渠全长约37公里，自兴安县城边向北、向西，贯通湘漓两江。

　　据资料记载，当年秦始皇统一北方六国后，把目光投向岭南地区。因为秦朝的疆域以南，还有很多盛产翡翠、犀角的宝地，并没有纳入版图。

　　公元前219年，秦始皇命令主帅屠雎率领50万大军，兵分五路出征岭南地区，对南方百越部落进行征服战争，史称“秦戍五岭”。

　　但是，素来战无不胜的秦军，这场仗打得十分艰难。因为百越部落西瓯人非常熟悉山高林密、河谷交错的复杂地形，善于跋山涉水反击秦军，加上秦军又受到粮草供给困难的牵制，数十万秦军一时进退两难。

　　公元前218年，负责军需的监御史禄修建了一条人工运河，大约四经寒暑，至公元前214年，终于凿渠成功，史禄成为开凿灵渠第一人。灵渠的成功开凿，打通了湘江和漓江，船只从长江进入湘江，再通过灵渠到达漓江，可以将粮草运到前线，借此秦军最终战胜了西瓯部落，岭南和中南半岛的北部正式划入了秦朝版图。

　　行走在灵渠南陡边的鲤鱼洲，在状元桥桥头的凉亭里，立有一块高3.2米、宽1.07米的古大理石碑，刻有郭沫若先生游览灵渠后，亲笔题写的《满江红·灵渠》：

　　北自长城，南来至，灵渠岸上。亲眼见，秦堤牢固，工程精当。闸水陡门三十六，劈湘铧嘴二千丈。有天平小大，溢洪流，调分量。

　　湘漓接，通汉壮，将军墓，三人葬。听民间传说，目空君相。史禄开疆难复忆，猪龙作孽忘其妄。说猪龙，其实即祖龙，能开创。

　　一九六三年三月二十八日，天气晴明，往兴安观秦始皇帝三十三年史禄所凿灵渠。斩山通道，连接长江、珠江水系，两千余年前有此，诚足与长城南北相呼应，同为世界之奇观。

　　郭沫若将灵渠与长城相提并论。从此，“北有长城，南有灵渠”的说法流传至今。

　　经过历代的维护和修缮，灵渠一直发挥着重要的军事和经济功能。经过晚唐李渤、鱼孟威先后修浚，灵渠的通航功能已十分完善，“虽百斛大舸、一夫可涉”，灵渠不仅可以运输军需物资，还成为中原与海外诸国、海上丝绸之路的重要枢纽。

　　广西师范大学历史文化与旅游学院历史系主任江田祥认为，在北宋以前，南方地区变乱较多，灵渠主要发挥着军事运输功能，为前方提供粮草等后勤保障；宋朝以后，经济贸易的主要功能逐渐凸显出来了。

　　1939年，桂黄公路和湘桂铁路相继开通，从此灵渠的航运量渐渐减少，直至停运。“如今，灵渠的航运功能已退出历史舞台。但是它的灌溉农田、排泄洪水功能还在延续，灵渠两岸的四万多亩农田，都是利用渠水灌溉的。”江田祥说。

　　一道名传千古的奇观

　　历史上往来灵渠的文人墨客，留下了大量的诗词文章，把灵渠吟唱。据资料记载，可查的古诗词就有400余首，散文、历史文献和碑记500余篇，还有一些对联、题刻等。

　　清代诗人袁枚，来到灵渠留下《由桂林溯漓江至兴安》一诗，形象地描绘了灵渠沿岸的风光：

　　“江到兴安水最清，青山簇簇水中生。分明看见青山顶，船在青山顶上行。”

　　这首诗很有画面感，清晰又生动地描绘了灵渠的山水本色，使人如临其境，如见其形，诗中有画，画中有诗，成为灵渠流传最广的一首千古绝唱。

　　当代著名诗人、剧作家贺敬之1986年10月来到灵渠游览后，写有《秦渠奇迹》：“灵渠奇迹两千载，堪与长城共壮怀。振我十亿腾飞翅，马嘶万里催人来。”全诗气势磅礴、激情飞扬，令人昂扬向上。

　　南陡阁是后人在渠首修建的一座观景台。登阁极目远眺，灵渠的工程主体包括铧嘴、大小天平、南渠、北渠、秦堤、陡门等美景一览无余、尽收眼底，令人不由地赞叹其设计科学、建造精巧，它与当地的自然地理环境融为一体，巧夺天工。

　　铧嘴，是一座长达70米的砌石导水堤，位于灵渠大坝的最前端，它与紧接其后的大、小天平两座分流石坝，共同组成拦江分流的大坝，把湘江三成的水流引到南渠、汇入漓江，七成的水流通过北渠，回归湘江主航道。

　　拦河大坝既可阻水，又可泄洪，还能分水。为了建造一个牢固的坝体，秦人将松木纵横交错排叉式地夯实，插放在坝底，在其四围又铺上用铸铁件铆住的巨型条石，使大坝成为一个整体，任凭洪水冲刷，始终巍然屹立，创造了“水浸松木千年在”的世界水利奇观。

　　枯水期间，坝面没有被河水覆盖，可以清晰地看到坝基的一块块石头，像一片片鱼鳞，连接着清澈的江水，在阳光照耀下，江面和油光的石头交相辉映，闪烁着光芒，炫目的色彩，熠熠生辉。

　　通航，是开凿灵渠的主要目的。

　　因为修建大小天平的石坝抬高了湘江的水位，北渠如果是一条直道，势必水流过快，来往的船只容易发生碰撞。因此，古人顺着当地的地理环境，将北渠的航道修建成弯弯曲曲的形状，使渠道逐渐降低到原来河道的高度，减缓了江流的速度，这和盘山公路减缓坡度是一个原理。当地人称之为“弯道代闸”。

　　南渠解决通航的办法，是修建了一道道陡门，这成为灵渠的又一个奇观。南渠的一些地段滩陡、流急、水浅，航行困难。于是，古人便沿着渠道装上若干陡门即水闸，主要的作用是调节水位，以便船只通航，如同现代的分级船闸。

　　船舶上行时，进入陡门之后，关闭陡门，等水流高度达到航行标准时，则船舶进入第二座陡门，再将第二座陡门关闭蓄水，以此类推，逐级前进。船舶下行时，在到达陡门之前，先堵塞陡门，蓄水达到要求之后，即打开陡门，船随着陡门所涌出的大量水流，顺势而下。即使在枯水季节，也能满足航运的需要。

　　秦朝修建灵渠时，是否建有陡门，已无法考证，据鱼孟威《桂州重修灵渠记》一文，明确记载了晚唐李渤与鱼孟威修建的陡门，北宋以后又陆续修建，最多时有陡门36座，因此灵渠又有“陡河”之称。其中，南渠入口处的第一座陡门，被誉为“天下第一陡”。1986年，来自世界各国的30多位专家到灵渠考察，称赞“灵渠是世界古代水利建筑的明珠，陡门是世界船闸之父”，证实灵渠的陡门比巴拿马的电动船闸早了一千多年，是世界上最早的船闸。

　　有河就有桥。灵渠的古桥，同样有着别具一格的魅力。据记载，绵延的灵渠先后建有几十座桥，每一座桥都有自己的故事。

　　例如万里桥，相传是李渤当年维修灵渠时一并修建的，因为从兴安水路行船距唐都长安远达万里之遥，“登临桥头回首望，距京已有万里遥”，遂有万里桥之名。

　　再如马嘶桥，民间传说东汉开国名将马援南征至此，本欲骑马过桥，无奈桥已朽坏，战马嘶鸣不前，于是马援便卖马重建此桥，由此得名马嘶桥，为灵渠现存最早的古桥。

　　灵渠人说，一座桥，就是一段历史的剪影。

　　置身于灵渠青山绿野之间，无论漫步渠畔，还是行舟渠中，最令人惊羡赞叹、心旷神怡的，还是那顺着渠道流淌不息的清澈渠水。人们都说“桂林山水甲天下”，桂林的漓江，就起源于兴安县猫儿山的河水，与流过灵渠的湘江之水融汇而成，多少精华尽在其中，多少美景聚在这里。

　　一段永留史册的传奇

　　始建于秦朝的灵渠，当时并未留下多少文字记载。

　　现在可以看到的最早记录灵渠的史书是《史记》，秦始皇在派大将蒙恬率兵北击匈奴的同时，“又使尉屠睢将楼船之士南攻百越，使监禄凿渠运粮”。这句话虽然只是简单提到秦军向南攻击百越，监禄即史禄为其开凿灵渠运粮援军的史实，但为灵渠的由来留下了极其宝贵的正史记载。

　　灵渠建成后，历代在使用和维护渠道的同时，也为之增添了更多历史记述，这使灵渠的传奇随着渠水的流淌而不断延伸和丰富起来。

　　1982年，中华书局出版了由唐兆民（1906—1984）历经四十余年潜心编撰的《灵渠文献粹编》一书，其中摘录从汉代到民国历代文献有关灵渠的文史资料397条，涉及的典籍既有经典史书、地方志、类书等，也有游记、诗集、辞典及各类杂记、地理志、水经，还有地图、绘画、摩崖石刻和碑刻拓本等，提供了研究灵渠的宝贵史料。

　　此后，经过诸多学人的持续努力，又陆续出版了《灵渠》（郑连第、刘建新著），《灵渠》（刘仲桂、刘建新、蒋官员等编著），《灵渠志》（兴安志地方志编纂委员会），《灵渠历史文化价值与文化战略思考》（崔润民著），《灵渠轶事》（兴安县灵渠申遗办公室编）等一批著作，促进了灵渠学术研究和文化传播。

　　今后研究灵渠的路径是什么？

　　挖掘和利用新史料，需要进一步收集灵渠的文献资料。“一方面，要更加全面地收集海外材料，如报告、游记和记录等，包括越南入华使臣的汉文燕行文献，他们在往返路程中写下了不少有关灵渠的诗文，可体现灵渠在沟通中国与东南亚国家中的历史作用。另一方面，要加强对考古器物、简牍史料的爬梳整理，现在尚有一些没有弄清楚的地方。”江田祥说。

　　比如，有关灵渠开凿之初的工程构造和形态这一问题，需要借助考古材料进行复原。近年来，国内发掘出版了长沙五一广场简牍、乌程汉简等新材料，记载了早期岭南地区与湖南长沙、郴州一带的交通、贸易等问题。

　　江田祥认为，灵渠的深厚历史文化资源，要从水运、水利和水文化等方面去着手，挖掘和整合灵渠的文化资源、文化景观、名人足迹、地域文化，像陡军家族、漓江渔火、桂剧等非物质文化遗产，来丰富灵渠的内涵。

　　这是研究灵渠历史学者面临的后续课题。

　　《光明日报》（ 2023年01月03日 09版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）